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臨床試驗研究服務(wù)
對臨床試驗例數的要求
發(fā)布時(shí)間:2020-10-28 23:18:39

開(kāi)展臨床研究或臨床調查的試驗例數的設計是根據器械的風(fēng)險分類(lèi)和適應證等特性決定的,不能簡(jiǎn)單通過(guò)計算得出。并且需要根據產(chǎn)品適用的單個(gè)病種、 部位、器官、器械使用方法或途徑等總體設計,每個(gè)子方案成子試驗/對照組也 應給予考慮。除非有充分的證據可以證明,器械的作用機制具有臨床適用范圍的通用性或普遍適用性。此時(shí),可以將不同適應證進(jìn)行組合試驗,并按照單一適應證考慮和計算。

設想一下,如果經(jīng)過(guò)計算得出一個(gè)創(chuàng )新性器械的臨床試驗例數僅僅需要80例或100例就能夠證明器械的安全有效性,這樣的結果能有多少可信度呢?答 案肯定是無(wú)法令人信服。反之,盲目擴大臨床例數也是不應該的,會(huì )造成企業(yè)的額外負擔或形成一道無(wú)形的上市壁壘。 對于已經(jīng)有同類(lèi)器械上市的按實(shí)質(zhì)性等效申報的器械,還有必要進(jìn)行臨床 試驗甚至大樣本量臨床研究用以再次證明安全有效性嗎?顯然也沒(méi)有必要。原因是,同類(lèi)器械的安全有效性及其原理方法已經(jīng)得到了確認。此時(shí),如果仍要求大樣本量的臨床試驗,就會(huì )給企業(yè)造成毫無(wú)必要的巨大負擔。但有時(shí),一定 數量的臨床調查很可能是需要的(可視第十章的情況而定)。

根據第八章的設計 區分各種情況,提出明確的臨床例數要求,是十分有意義的。這樣的要求是根據大量的臨床經(jīng)驗和共同認知得出的,并且已經(jīng)證明是行之有效的,而并不是僅憑計算得出。對例數進(jìn)行必要的要求也便于臨床發(fā)起人和試驗機構切實(shí)有效地執行。否則,經(jīng)常造成其無(wú)所適從和隨意行為。目前的審評流程設計經(jīng)常會(huì ) 出現臨床試驗方案不合理,需要進(jìn)行返工,或者試驗例數無(wú)法充分說(shuō)明問(wèn)題,需要補充臨床試驗例數的現象,造成時(shí)間和費用的浪費。 對滿(mǎn)足第十章第一節要求的器械進(jìn)行小樣本量的試驗或模擬實(shí)驗、替代試驗,目的是對器械操控性和實(shí)用性進(jìn)行確認和驗證,無(wú)須滿(mǎn)足多中心或盲法等的要求,也無(wú)須滿(mǎn)足大樣本量臨床試驗的要求。

對于滿(mǎn)足第十章第二節和第三節要求、為證明實(shí)質(zhì)等效性而進(jìn)行的器械試 驗,一般采用非劣效試驗或等效試驗的方法,試驗組的臨床例教一般不應小于 120例,允許的脫落或失訪(fǎng)一般應在5%左右,最大不能超過(guò)10%,否則統計值 無(wú)法保證真實(shí)(如采用對照方法,對照組應采用同樣的例數)。其無(wú)須滿(mǎn)足多中心要求,但應保證由一位研究人員開(kāi)展的調查結論可以復制。如果開(kāi)展多中心試驗,可以加快試驗進(jìn)程。

對于用來(lái)治療關(guān)鍵疾病或不適的實(shí)質(zhì)等效性器械 (如治療心血管系統疾病的器械、治療中樞神經(jīng)系統疾病的器械),調查例數可 以要求適當增加,以盡量避免在器械被正式批準上市后出現大范圍傷害。 創(chuàng )新性器械的臨床試驗一般采用優(yōu)效試驗或等效試驗(或非劣效試驗)的 方法(在有可對照器械或方法的情況下,詳見(jiàn)本章第三節),或者自身對照隨機 雙盲的方法(在同樣的預期用途沒(méi)有的其他方法可對照的情況下)。等效試驗 (或非劣效試驗)的例數一般應不少于300例,優(yōu)效試驗的例數應不少于1000例。允許的脫落或失訪(fǎng)一般應在5%左右,最大不超過(guò)10%。對例數的要求是較合理和客觀(guān)的,從我國對創(chuàng )新性中藥臨床試驗的評價(jià)例數要求和境外開(kāi)展的一般性高風(fēng)險醫療器械臨床試驗評價(jià)經(jīng)驗中可以找到相關(guān)的依據。 對于在臨床應用中需要保證準確率或控制率的創(chuàng )新性器械(例如體外診斷試劑或避孕環(huán)),由于對準確率或控制率的耍求一般較高,為證實(shí)準確率或控制 率的穩定程度或重復率(包括靈敏度或特異度),一般要求臨床試驗的數量不少于1000例。

對于某些準確率要求極高的創(chuàng )新性診斷試劑,如果出現誤診或控制 失誤,都有可能造成延誤病情和重大心理及社會(huì )影響(如艾滋病、癌癥、乙肝、 血型體外診斷試劑),這時(shí),就要求超大樣本量的試驗數據做支撐,需要與目前臨床實(shí)際要求達到的準確率水平或級別相適應。樣本量過(guò)小,則無(wú)法反映或體現真實(shí)的誤差率。例如,一個(gè)需要誤差率達到萬(wàn)分之三的體外診斷試劑,如果僅做幾百例臨床試驗,即使測量準確率是百分之百,也無(wú)法驗證其準確率的真實(shí)性;只有做3300例以上的例數,才可以測量出1例誤診,這樣的例數要求也才具有可驗證性,與試驗例數要求具有相當的數量級。

另外,對于用于治療關(guān)鍵疾病或不適的創(chuàng )新性器械(如治療心血管系統疾病的器械、治療中樞神經(jīng)系統疾病的器械),如果器械的誤操作、失效或者發(fā)生 與設計用途不一致的意外,可能會(huì )直接或立刻導致患者死亡的,也需要開(kāi)展大樣本量試驗,總數一般會(huì )超過(guò)1000倒甚至高達2000多例。

之所以出現高例數要求或方案設計,一般是由于在研究方案中設置了多個(gè)子方案,通過(guò)探索性研究和對各種子方案進(jìn)行比較,以便能夠確定最佳方案,并尋找出最佳治療方法。 每個(gè)子方案的例數仍應滿(mǎn)足不少于300例的要求。 在試驗例數確定和得到保證的情況下,再來(lái)保證P值小于0. 05,再對人組條件、靈敏度,特異度、假陽(yáng)性、假陰性和偏商等指標進(jìn)行設定和計算才是有意義的。




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